生物醫(yī)用可降解金屬是指能在體內(nèi)逐漸降解，并伴隨著腐蝕產(chǎn)物的釋放在宿主體內(nèi)產(chǎn)生適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)，而且在幫助宿主完成組織修復(fù)之后完全降解，不在宿主體內(nèi)殘留的金屬材料。21世紀(jì)以來(lái)，生物醫(yī)用可降解金屬（Biodegradable Metals）成為生物醫(yī)用金屬材料領(lǐng)域最熱、最活躍的研究方向。歐盟正通過(guò)第七框架下的People Programme（Marie Curie Actions）滾動(dòng)支持研究開(kāi)發(fā)新型可降解鎂基金屬；美國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)于2008年批復(fù)“革命性醫(yī)用金屬材料”工程研究中心，投資1800萬(wàn)美金用于可降解鎂基金屬材料及植入器件研究。我國(guó)的可降解金屬研究處于國(guó)際并跑階段，特別是可降解鎂基金屬的設(shè)計(jì)與制備、表面改性、降解行為、生物相容性等方面已開(kāi)展了大量的探索研究工作并已開(kāi)始進(jìn)入臨床應(yīng)用研究階段。國(guó)家先后在國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）、國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）、國(guó)家科技支撐計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目設(shè)立了可降解金屬及其醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)的課題，鼓勵(lì)科技原始創(chuàng)新。
目前可降解金屬材料已經(jīng)發(fā)展出了以鎂基、鋅基、鐵基等幾大類(lèi)代表性系列，其中鎂及其合金以其優(yōu)異的理化性能和良好的生物相容性脫穎而出，受到了人們的廣泛關(guān)注?？山到怄V骨科材料作為一種新型醫(yī)用植入物，在體內(nèi)服役完畢后，可以在人體內(nèi)完全降解吸收，免去了病人二次開(kāi)刀的心理和生理痛苦，也大大降低病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
一、鎂概述
從材料學(xué)角度而言，鎂及其合金屬于典型的輕金屬，純鎂的密度為1.74g/cm3，鎂合金的密度為1.75-1.84g/cm3，與人皮質(zhì)骨密度相近（1.8-2.1g/cm3），要遠(yuǎn)低于醫(yī)用鈦合金（4.5g/cm3）和醫(yī)用不銹鋼（7.6g/cm3）。鎂及其合金的Young’s模量約為41-45GPa，不及醫(yī)用鈦合金的1/3，與人體皮質(zhì)骨彈性模量更為接近。在骨科應(yīng)用中，能夠有效緩解應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，促進(jìn)患處骨組織功能重建。
從生物學(xué)角度來(lái)說(shuō)，鎂是人體必需的金屬元素，其含量?jī)H次于鈣、鈉、鉀元素，幾乎參與著體內(nèi)所有的生理生化反應(yīng)，在蛋白質(zhì)、核酸的合成中具有重要調(diào)節(jié)作用。作為多種酶的輔助因子，鎂還起到了穩(wěn)定DNA和RNA結(jié)構(gòu)、維持細(xì)胞膜電位的作用。成年人每日推薦的鎂攝入量為375mg，通過(guò)腸和腎臟來(lái)維持體內(nèi)鎂含量的穩(wěn)定，在正常人體中，過(guò)量的鎂會(huì)通過(guò)尿液迅速排出體外。
一個(gè)正常成年人體內(nèi)約含有24g的鎂，其中超過(guò)50%都存在于骨中。在骨科應(yīng)用中，鎂是骨生長(zhǎng)代謝所必需的元素，通過(guò)與成骨細(xì)胞表面的整合素相互作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附和增殖，達(dá)到骨生長(zhǎng)的作用。人體缺鎂會(huì)引起骨吸收以及骨質(zhì)疏松癥，對(duì)骨的正常生長(zhǎng)和發(fā)育造成不利影響。因而，在體內(nèi)采用鎂及其合金作為骨科植入材料具有其天然優(yōu)勢(shì)。
二、可降解醫(yī)用鎂基金屬骨科材料發(fā)展歷史
早在1907年，Lambotte就使用鐵絲環(huán)扎術(shù)和一塊帶有六個(gè)鋼螺絲的鎂板來(lái)固定骨折的小腿，但是由于鎂和鐵接觸后發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，加速了鎂的腐蝕，術(shù)后一天即觀察到了大量的皮下氣腔，并伴有局部有腫脹和疼痛。因此在排除了鎂和其他金屬混用后，Lambotte與其助手Jean Verbrugge用鎂釘治愈了4例兒童肱骨髁骨折（圖1），除發(fā)現(xiàn)氣泡產(chǎn)生外，沒(méi)有其它不良反應(yīng)發(fā)生。Jean Verbrugge在接下來(lái)的幾年里，采用鎂及其合金（AZ63和Mg-8wt.%Al）進(jìn)行了25例骨折治療的臨床實(shí)驗(yàn)，如圖2所示。由于鎂在植入后的快速腐蝕降解，鎂板和鎂釘固定系統(tǒng)植入三周后，骨折線即消失不見(jiàn)。除此之外，有病人反映，植入部位會(huì)有暫時(shí)的麻木感覺(jué)，但沒(méi)有組織感染跡象或不良反應(yīng)發(fā)生。在這些病例中，因植入尺寸以及位置不同，鎂在人體內(nèi)在三個(gè)星期到一年最終吸收。McBride進(jìn)行的臨床應(yīng)用探索，如圖3所示，發(fā)現(xiàn)鎂可以加速治療初期結(jié)締組織的早期增殖和愈合組織的增生。1940年，Maier使用了由梭形鎂片制成的針治療肱骨骨折，并且在接下來(lái)的14年獲得良好的恢復(fù)。
圖1 Lambotte報(bào)道的兒童肱骨髁上骨折（A）采用鎂金屬釘固定（B）的病例。幾個(gè)月之后，鎂釘全部降解，骨折部位已經(jīng)愈合穩(wěn)定，如圖C所示。沒(méi)有感染和疼痛現(xiàn)象發(fā)生，該兒童肘部功能恢復(fù)良好（D）。
圖2 A, B為采用鎂板和鎂釘為兒童的踝部骨折進(jìn)行固定，（A）術(shù)后X光顯示有氣泡形成；（B）鎂板術(shù)后3周已基本腐蝕降解。（C）為采用鎂釘治療兒童髁部肱骨骨折的術(shù)后X光照片，顯示植入早期皮下有氣泡形成。
圖3 McBride采用Mg-Mn合金做成薄的帶角度的板和螺釘獲得無(wú)旋轉(zhuǎn)扭曲的骨愈合效果。
盡管早期研究上顯示出鎂金屬作為生物醫(yī)用材料具有一些特有的優(yōu)勢(shì)，但由于其耐蝕性能不能令人滿(mǎn)意，而當(dāng)時(shí)恰巧誕生了具有生物惰性的不銹鋼，所以鎂金屬在那個(gè)年代就被人們所放棄了。
三、可降解醫(yī)用鎂基金屬骨科材料研究現(xiàn)狀
近年來(lái)，隨著金屬材料技術(shù)的發(fā)展，鎂合金的力學(xué)性能和耐蝕性能均得到大幅改善。生物可降解金屬新概念的提出，使鎂基金屬的醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究又重新獲得重視，針對(duì)可降解鎂基金屬材料在骨科植入物產(chǎn)品中的應(yīng)用進(jìn)行了大量的體內(nèi)外研究。
在2005年，Witte等研究了鑄態(tài)AZ31、AZ91、LAE442以及WE43四種工業(yè)用鎂合金在豚鼠股骨內(nèi)的植入行為。研究結(jié)果表明，在植入1周后所有實(shí)驗(yàn)組中均在皮下發(fā)現(xiàn)了H2氣囊，但這些氣囊在2-3周后自行消失，沒(méi)有對(duì)豚鼠產(chǎn)生不良影響。同時(shí)，這四種鎂合金表面在降解的過(guò)程中均形成了一層與周?chē)墙M織直接接觸的含Ca以及P的礦物層。與PLA對(duì)照組相比，在植入6周、18周之后，鎂合金的植入顯著的增加了骨膜處和骨內(nèi)膜處新骨生成量。2007年Duygulu等將AZ31鎂合金螺釘植入羊的髖骨，在植入3個(gè)月后，螺釘發(fā)生了明顯的降解，降解的部分被新生骨所取代。張廣道等設(shè)計(jì)了AZ31B鎂合金骨釘和骨板固定系統(tǒng)，在植入兔下頜骨2周之后，鎂合金固定系統(tǒng)被一層纖維結(jié)締組織包裹，切開(kāi)結(jié)締組織有一些炎性物滲出，同時(shí)在纖維間分布有大量的骨小梁和毛細(xì)血管，并且有部分鈣磷鹽的沉積，植入8周后，新生骨組織已經(jīng)分化成表層平行排列的骨板和骨松質(zhì)，而Ti-6Al-4V對(duì)照組中只觀察到了大量平行排列的纖維細(xì)胞，未見(jiàn)明顯的骨小梁生成。在植入8周的時(shí)間內(nèi)，兔血清中鎂濃度正常，但是尿液中鎂濃度較高，這也證明了動(dòng)物可以通過(guò)腎臟代謝，將鎂釘降解產(chǎn)生的鎂通過(guò)尿液排出體外，從而維持血清中鎂含量的穩(wěn)定。Li等將鎂鈣合金棒植入兔股骨中研究鎂鈣合金的生物相容性，經(jīng)過(guò)3個(gè)月，金屬棒完全降解，常規(guī)病理檢查發(fā)現(xiàn)植入部位有新生骨的產(chǎn)生，血清血清電解質(zhì)沒(méi)有明顯變化，證實(shí)鎂鈣合金可作為骨固定可降解生物材料。這些動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明鎂基金屬作為骨科植入材料比較安全，并且能夠促進(jìn)新骨生成。
近幾年先后有純鎂及鎂合金材料的臨床植入研究報(bào)道。2013年，Windhagen等進(jìn)行了MgYREZr合金空心螺釘進(jìn)行腳拇指外翻手術(shù)后固定的臨床研究工作。MgYREZr合金螺釘植入的6個(gè)月內(nèi)，在植入部位沒(méi)有觀察到排異反應(yīng)、骨溶解以及炎癥反應(yīng)，同時(shí)也未見(jiàn)跖趾關(guān)節(jié)強(qiáng)直現(xiàn)象。影像學(xué)檢測(cè)表明，植入物部位沒(méi)有發(fā)生缺血性壞死以及氣體聚集。植入6個(gè)月后，MgYREZr合金螺釘未全部降解，骨組織已經(jīng)完全愈合（圖4）。
圖4 輕度拇外翻畸形的術(shù)x光片(鎂螺釘與鈦螺釘?shù)闹踩雽?duì)比）
2015年，Yu等嘗試了在移位股骨頸骨折手術(shù)中采用純Mg螺釘固定血管化髂骨假體。在19名接受純Mg螺釘固定手術(shù)的患者中，只有1名患者出現(xiàn)了髖關(guān)節(jié)骨折不愈合，其余患者均恢復(fù)較好。純鎂螺釘在12個(gè)月內(nèi)完全降解，在植入期間也能夠促進(jìn)新骨的生成。2016年，Lee等報(bào)道了采用Mg-5Ca-1Zn螺釘進(jìn)行手掌骨折內(nèi)固定。在他們長(zhǎng)達(dá)1年的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)，在鎂合金螺釘植入4-6周之后骨折就開(kāi)始愈合。在植入6個(gè)月后，鎂合金螺釘由于不斷降解直徑顯著減小。植入1年之后，鎂合金螺釘已經(jīng)完全降解，同時(shí)橈骨遠(yuǎn)端處的骨折已經(jīng)完全愈合。他們的臨床研究發(fā)現(xiàn)，鎂合金螺釘在整個(gè)植入期間不會(huì)使患者產(chǎn)生疼痛或者不適感，患處骨折愈合之后也不會(huì)影響手掌的正常活動(dòng)。Zhao等在2016年報(bào)道采用純鎂螺釘對(duì)保髖手術(shù)中的假體進(jìn)行固定。在植入1個(gè)月之后，螺釘直徑減小率為(3.7±0.4)%，而在植入12個(gè)月之后，直徑減小率升高為(25.2±1.8)%。在整個(gè)植入期間，患者血清中Mg、Ca以及P元素的含量均維持在正常范圍內(nèi)。他們認(rèn)為，純鎂螺釘不會(huì)引起植入物周?chē)M織壞死，人體對(duì)于純鎂螺釘?shù)慕到猱a(chǎn)物也是可耐受的，具有較好的生物相容性。
基于臨床實(shí)驗(yàn)的良好表現(xiàn)，2013年德國(guó)Syntellix AG公司開(kāi)發(fā)的MAGNEZIX MgYREZr可降解鎂合金壓縮螺釘（圖5）成為全世界第一個(gè)獲得CE認(rèn)證的骨科產(chǎn)品，用于小骨和骨碎片的固定。韓國(guó)U&I公司制造的Mg-Ca鎂合金螺釘（圖6）也通過(guò)了韓國(guó)MFDS的批準(zhǔn)，用于治關(guān)節(jié)的骨折固定。
圖5 德國(guó)Syntellix AG公司開(kāi)發(fā)的MAGNEZIX可降解鎂合金螺釘
圖6 韓國(guó)U&I公司制造的Mg-Ca鎂合金骨科產(chǎn)品
在我國(guó)的可降解金屬內(nèi)植入產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)也取得了顯著進(jìn)步，已有多家公司進(jìn)行了臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且東莞宜安科技有限公司的可降解純鎂螺釘已經(jīng)進(jìn)入臨床審批階段。
目前臨床應(yīng)用的可降解金屬材料多為可降解純鎂或鎂合金的螺釘，由于其力學(xué)強(qiáng)度較鈦、不銹鋼等材質(zhì)差，因此現(xiàn)階段主要應(yīng)用于非承重區(qū)的固定。
四、可降解生物醫(yī)用鎂基金屬的發(fā)展展望
通過(guò)前期的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，可降解鎂基金屬具有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，同時(shí)由于材料科學(xué)的進(jìn)步，其降解速率也能控制在合理的范圍內(nèi)，雖然由于其力學(xué)性能的不足，目前在臨床上的應(yīng)用范圍具有一定的局限性，但其良好療效已經(jīng)預(yù)示著可降解鎂作為骨科植入物具有廣闊的發(fā)展前景。
根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀，預(yù)測(cè)可降解鎂基金屬骨科材料未來(lái)的研發(fā)方向一是提高其材料學(xué)性能，采用合金化手段、表面改性化處理以及復(fù)合材料技術(shù)的制備，從根本上控制鎂的腐蝕速率和力學(xué)強(qiáng)度，擴(kuò)大其適用范圍；另一個(gè)方面是提高其生物功能，通過(guò)各種合金元素中不同降解產(chǎn)物的生物和生理功能，以一種可控的方式促進(jìn)局部組織的重建。隨著實(shí)驗(yàn)和臨床的反饋以及生物材料技術(shù)斷提高，未來(lái)可降解鎂基金屬必定會(huì)在骨科臨床治療中被廣泛應(yīng)用。
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審評(píng)四部 甄珍 劉斌供稿