美國(guó)屈光手術(shù)用激光治療設(shè)備監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)概述與分析
隨著基于飛秒、準(zhǔn)分子等激光技術(shù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品被應(yīng)用在治療屈光不正等問(wèn)題上，屈光手術(shù)用激光治療設(shè)備在眼科手術(shù)中的使用越來(lái)越廣泛。
此類產(chǎn)品的原理是：激光束經(jīng)軟件控制，對(duì)角膜進(jìn)行精確切削，改變角膜曲率從而達(dá)到矯正屈光不正的目的。但激光作為能量產(chǎn)品的屬性和眼部相對(duì)精細(xì)的生理結(jié)構(gòu)決定了該類產(chǎn)品存在一定風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“FDA”）發(fā)布了《致眼科醫(yī)生關(guān)于屈光手術(shù)用激光儀的重要信函》（以下簡(jiǎn)稱信函），以提示醫(yī)務(wù)工作者使用該類產(chǎn)品可能存在的問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。本文總結(jié)了上述信函以及美國(guó)FDA《屈光手術(shù)激光設(shè)備的試驗(yàn)用器械豁免（IDE）申報(bào)資料清單》（以下簡(jiǎn)稱清單）的有關(guān)要求，以期為我國(guó)對(duì)該類產(chǎn)品的注冊(cè)監(jiān)管和臨床試驗(yàn)審批提供借鑒經(jīng)驗(yàn)。
《清單》中提到的試驗(yàn)用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯(lián)邦食品藥品化妝品法案）對(duì)于僅用于臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械的管制措施，其主要的精神是讓研究發(fā)展中的醫(yī)療器械可以免除掉原有法規(guī)對(duì)以上市銷售為目的的器械產(chǎn)品的種種管制，而以較簡(jiǎn)單的方式讓制造商通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)收集安全性和有效性的信息資料，從而為510(k) 法規(guī)和PMA（上市前批準(zhǔn)）申請(qǐng)?zhí)峁?shù)據(jù)支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權(quán)FDA 對(duì)臨床試驗(yàn)用的器械，可以免除企業(yè)注冊(cè)、產(chǎn)品登記、標(biāo)示、510(k)、PMA 或 醫(yī)療器械傷害報(bào)告等規(guī)定，除設(shè)計(jì)控制外，也不必遵循質(zhì)量體系法規(guī)的要求，但仍要具有與上市時(shí)同樣的合格標(biāo)準(zhǔn)（也就是說(shuō)，制造商必須確保臨床試驗(yàn)用的醫(yī)療器械已經(jīng)符合安全性評(píng)估），遵守特別的標(biāo)識(shí)規(guī)定（如注明限臨床試驗(yàn)使用或警告語(yǔ)），也不允許制造商對(duì)臨床試驗(yàn)用的醫(yī)療器械有廣告、商業(yè)化或任意延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)期限的行為。對(duì)于大多數(shù)的PMA 申請(qǐng)而言，臨床試驗(yàn)要求是必須的。然而，制造商在提交510(k) 申請(qǐng)的時(shí)候，卻僅在少數(shù)情況下要求提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這里“試驗(yàn)”還包括對(duì)已合法上市器械的改進(jìn)和新用途的臨床評(píng)價(jià)。
《清單》要求，申報(bào)者除了要提交產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床文獻(xiàn)等前期研究報(bào)告作為支持性材料外，還應(yīng)當(dāng)有非常詳細(xì)的臨床方案描述，包括對(duì)目標(biāo)值、樣本量、對(duì)照組設(shè)置等臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，都有明確的規(guī)定。
值得一提的是，《清單》中還明確規(guī)定豁免批準(zhǔn)分為兩個(gè)階段，包括可行性研究（不多于20人的臨床試驗(yàn)）和超過(guò)20名受試者臨床試驗(yàn)?？尚行匝芯康氖茉囌呷藬?shù)和中心數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的電氣安全性能、主要功能、關(guān)鍵工程要素等方面的情況來(lái)確定。超過(guò)20人的臨床試驗(yàn)設(shè)備豁免必須在一般要求的基礎(chǔ)上，提供設(shè)備不存在主要故障或者故障已經(jīng)被解決到可以接受的證據(jù)，以及上述可行性研究的結(jié)果，并且可行性研究中的所有病例情況應(yīng)當(dāng)被逐個(gè)具體分析評(píng)估。
關(guān)于對(duì)照組的設(shè)置，《清單》中提到“從統(tǒng)計(jì)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，與沒(méi)有對(duì)照組的試驗(yàn)相比，這種前瞻性、隨機(jī)性、并行控制試驗(yàn)應(yīng)提供更加客觀的結(jié)果。將同一名患者的另一只眼用作對(duì)照組可能比根本沒(méi)有對(duì)照組要好。”
關(guān)鍵工程要素方面，《清單》中要求應(yīng)提交設(shè)備屈光誤差（例如，近視、散光和遠(yuǎn)視）及激光特征方面的詳細(xì)科學(xué)分析和技術(shù)分析。
另外，《信函》描述了兩種未獲批就已被使用的產(chǎn)品：“黑盒激光”（本國(guó)沒(méi)有獲批的激光產(chǎn)品）及“灰色市場(chǎng)激光”（在美國(guó)生產(chǎn)但用于出口的或沒(méi)有收到FDA 批準(zhǔn)就銷售的進(jìn)口激光產(chǎn)品）。FDA 明確規(guī)定作為未獲批的III 類醫(yī)療設(shè)備，只有在FDA 批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的IDE 后才能用于患者。在獲得IDE 的情況下，也僅可用于治療特定情況的少數(shù)受試者, 且進(jìn)行的任何研究也應(yīng)當(dāng)符合所有的IDE 法規(guī)。此外，F(xiàn)DA 在《信函》中提到了屈光用激光設(shè)備的常見(jiàn)不良事件，包括對(duì)角膜的傷害（可能需要角膜移植或多次角膜手術(shù)來(lái)修復(fù)）、嚴(yán)重的夜視問(wèn)題以及時(shí)常發(fā)生的過(guò)度矯正（≥ +2.00D）。這些不良事件可能是由于激光束作用光區(qū)過(guò)小，激光均勻性嚴(yán)重不足，進(jìn)而產(chǎn)生一種非球面的切削模式。
《清單》和《信函》主要說(shuō)明了屈光手術(shù)用激光產(chǎn)品的非上市使用情況，反映了美國(guó)FDA 在此方面的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)監(jiān)管的要求，也列舉了該類產(chǎn)品可能產(chǎn)生的一些不良事件及其原因，對(duì)于今后我國(guó)完善該領(lǐng)域的監(jiān)督管理具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時(shí)間較早，更多是基于準(zhǔn)分子激光等產(chǎn)品的特點(diǎn)給出的管理意見(jiàn)，對(duì)于目前屈光治療廣泛采用的飛秒激光的注冊(cè)監(jiān)管，應(yīng)當(dāng)在上述文件的基礎(chǔ)上，有所揚(yáng)棄的學(xué)習(xí)借鑒。
我國(guó)于2007 年發(fā)布了YY 0599《激光治療設(shè)備 準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)》的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并于2015 年進(jìn)行了修訂。目前國(guó)際國(guó)內(nèi)均尚未制定飛秒激光產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)領(lǐng)域監(jiān)管缺乏可以依據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)。為此，器審中心在參考和借鑒《清單》和《信函》的基礎(chǔ)上結(jié)合自身技術(shù)優(yōu)勢(shì)制定了《眼科飛秒激光治療設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，填補(bǔ)了此類產(chǎn)品的監(jiān)管指導(dǎo)空白。
此外，在《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的制定過(guò)程中，參考了《清單》中關(guān)于LASIK 屈光手術(shù)的相關(guān)描述，要求申請(qǐng)人提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小樣本量臨床試驗(yàn)，只有當(dāng)小樣本量的臨床試驗(yàn)完成可行性分析后方可進(jìn)行大樣本量規(guī)范的臨床試驗(yàn)。而且我們更關(guān)注臨床試驗(yàn)中使用的關(guān)鍵性能參數(shù)，要求在臨床試驗(yàn)報(bào)告中體現(xiàn)關(guān)鍵性能參數(shù)包括掃描方式、激光波長(zhǎng)、脈沖重復(fù)率、脈沖寬度（持續(xù)時(shí)間、半高寬）、脈沖能量及光束發(fā)散角。同時(shí)還要求在同品種比對(duì)的清單中詳細(xì)分析的關(guān)鍵性能參數(shù)和功能的差異。在對(duì)照組的設(shè)置方面，由于《清單》主要是對(duì)做完準(zhǔn)分子激光手術(shù)后整個(gè)屈光手術(shù)的評(píng)價(jià)，器審中心擬制定的《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》主要評(píng)價(jià)角膜瓣的制作效果，二者側(cè)重點(diǎn)不同，因而《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》雖計(jì)劃同樣設(shè)計(jì)前瞻性的研究方案、不設(shè)置器械對(duì)照，但并未采用同一患者左右對(duì)照的方式，而是以患者水平的結(jié)果作為主要分析，采用單組目標(biāo)值及單人單眼的方式，以期更客觀的評(píng)價(jià)成瓣的質(zhì)量。
《信函》中提到激光束作用光區(qū)過(guò)小，激光均勻性嚴(yán)重不足可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，未來(lái)注冊(cè)資料的審查中也可以著重關(guān)注此類技術(shù)指標(biāo)及其對(duì)安全性的影響。
本文主要對(duì)美國(guó)FDA 發(fā)布的《信函》和《清單》進(jìn)行總結(jié)與分析，歸納了該類產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和對(duì)我國(guó)監(jiān)管有較大借鑒意義的條款。這些內(nèi)容在我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則中有所參考。兩份文件都反映出對(duì)該類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，但兩份文件的針對(duì)對(duì)象不同，同時(shí)也不太符合我國(guó)的行業(yè)現(xiàn)狀，應(yīng)當(dāng)有所選擇地學(xué)習(xí)借鑒。
審評(píng)二部 申高 王澤華 供稿
此類產(chǎn)品的原理是：激光束經(jīng)軟件控制，對(duì)角膜進(jìn)行精確切削，改變角膜曲率從而達(dá)到矯正屈光不正的目的。但激光作為能量產(chǎn)品的屬性和眼部相對(duì)精細(xì)的生理結(jié)構(gòu)決定了該類產(chǎn)品存在一定風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“FDA”）發(fā)布了《致眼科醫(yī)生關(guān)于屈光手術(shù)用激光儀的重要信函》（以下簡(jiǎn)稱信函），以提示醫(yī)務(wù)工作者使用該類產(chǎn)品可能存在的問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。本文總結(jié)了上述信函以及美國(guó)FDA《屈光手術(shù)激光設(shè)備的試驗(yàn)用器械豁免（IDE）申報(bào)資料清單》（以下簡(jiǎn)稱清單）的有關(guān)要求，以期為我國(guó)對(duì)該類產(chǎn)品的注冊(cè)監(jiān)管和臨床試驗(yàn)審批提供借鑒經(jīng)驗(yàn)。
《清單》中提到的試驗(yàn)用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯(lián)邦食品藥品化妝品法案）對(duì)于僅用于臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械的管制措施，其主要的精神是讓研究發(fā)展中的醫(yī)療器械可以免除掉原有法規(guī)對(duì)以上市銷售為目的的器械產(chǎn)品的種種管制，而以較簡(jiǎn)單的方式讓制造商通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)收集安全性和有效性的信息資料，從而為510(k) 法規(guī)和PMA（上市前批準(zhǔn)）申請(qǐng)?zhí)峁?shù)據(jù)支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權(quán)FDA 對(duì)臨床試驗(yàn)用的器械，可以免除企業(yè)注冊(cè)、產(chǎn)品登記、標(biāo)示、510(k)、PMA 或 醫(yī)療器械傷害報(bào)告等規(guī)定，除設(shè)計(jì)控制外，也不必遵循質(zhì)量體系法規(guī)的要求，但仍要具有與上市時(shí)同樣的合格標(biāo)準(zhǔn)（也就是說(shuō)，制造商必須確保臨床試驗(yàn)用的醫(yī)療器械已經(jīng)符合安全性評(píng)估），遵守特別的標(biāo)識(shí)規(guī)定（如注明限臨床試驗(yàn)使用或警告語(yǔ)），也不允許制造商對(duì)臨床試驗(yàn)用的醫(yī)療器械有廣告、商業(yè)化或任意延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)期限的行為。對(duì)于大多數(shù)的PMA 申請(qǐng)而言，臨床試驗(yàn)要求是必須的。然而，制造商在提交510(k) 申請(qǐng)的時(shí)候，卻僅在少數(shù)情況下要求提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這里“試驗(yàn)”還包括對(duì)已合法上市器械的改進(jìn)和新用途的臨床評(píng)價(jià)。
《清單》要求，申報(bào)者除了要提交產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床文獻(xiàn)等前期研究報(bào)告作為支持性材料外，還應(yīng)當(dāng)有非常詳細(xì)的臨床方案描述，包括對(duì)目標(biāo)值、樣本量、對(duì)照組設(shè)置等臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，都有明確的規(guī)定。
值得一提的是，《清單》中還明確規(guī)定豁免批準(zhǔn)分為兩個(gè)階段，包括可行性研究（不多于20人的臨床試驗(yàn)）和超過(guò)20名受試者臨床試驗(yàn)?？尚行匝芯康氖茉囌呷藬?shù)和中心數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的電氣安全性能、主要功能、關(guān)鍵工程要素等方面的情況來(lái)確定。超過(guò)20人的臨床試驗(yàn)設(shè)備豁免必須在一般要求的基礎(chǔ)上，提供設(shè)備不存在主要故障或者故障已經(jīng)被解決到可以接受的證據(jù)，以及上述可行性研究的結(jié)果，并且可行性研究中的所有病例情況應(yīng)當(dāng)被逐個(gè)具體分析評(píng)估。
關(guān)于對(duì)照組的設(shè)置，《清單》中提到“從統(tǒng)計(jì)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，與沒(méi)有對(duì)照組的試驗(yàn)相比，這種前瞻性、隨機(jī)性、并行控制試驗(yàn)應(yīng)提供更加客觀的結(jié)果。將同一名患者的另一只眼用作對(duì)照組可能比根本沒(méi)有對(duì)照組要好。”
關(guān)鍵工程要素方面，《清單》中要求應(yīng)提交設(shè)備屈光誤差（例如，近視、散光和遠(yuǎn)視）及激光特征方面的詳細(xì)科學(xué)分析和技術(shù)分析。
另外，《信函》描述了兩種未獲批就已被使用的產(chǎn)品：“黑盒激光”（本國(guó)沒(méi)有獲批的激光產(chǎn)品）及“灰色市場(chǎng)激光”（在美國(guó)生產(chǎn)但用于出口的或沒(méi)有收到FDA 批準(zhǔn)就銷售的進(jìn)口激光產(chǎn)品）。FDA 明確規(guī)定作為未獲批的III 類醫(yī)療設(shè)備，只有在FDA 批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的IDE 后才能用于患者。在獲得IDE 的情況下，也僅可用于治療特定情況的少數(shù)受試者, 且進(jìn)行的任何研究也應(yīng)當(dāng)符合所有的IDE 法規(guī)。此外，F(xiàn)DA 在《信函》中提到了屈光用激光設(shè)備的常見(jiàn)不良事件，包括對(duì)角膜的傷害（可能需要角膜移植或多次角膜手術(shù)來(lái)修復(fù)）、嚴(yán)重的夜視問(wèn)題以及時(shí)常發(fā)生的過(guò)度矯正（≥ +2.00D）。這些不良事件可能是由于激光束作用光區(qū)過(guò)小，激光均勻性嚴(yán)重不足，進(jìn)而產(chǎn)生一種非球面的切削模式。
《清單》和《信函》主要說(shuō)明了屈光手術(shù)用激光產(chǎn)品的非上市使用情況，反映了美國(guó)FDA 在此方面的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)監(jiān)管的要求，也列舉了該類產(chǎn)品可能產(chǎn)生的一些不良事件及其原因，對(duì)于今后我國(guó)完善該領(lǐng)域的監(jiān)督管理具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時(shí)間較早，更多是基于準(zhǔn)分子激光等產(chǎn)品的特點(diǎn)給出的管理意見(jiàn)，對(duì)于目前屈光治療廣泛采用的飛秒激光的注冊(cè)監(jiān)管，應(yīng)當(dāng)在上述文件的基礎(chǔ)上，有所揚(yáng)棄的學(xué)習(xí)借鑒。
我國(guó)于2007 年發(fā)布了YY 0599《激光治療設(shè)備 準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)》的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并于2015 年進(jìn)行了修訂。目前國(guó)際國(guó)內(nèi)均尚未制定飛秒激光產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)領(lǐng)域監(jiān)管缺乏可以依據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)。為此，器審中心在參考和借鑒《清單》和《信函》的基礎(chǔ)上結(jié)合自身技術(shù)優(yōu)勢(shì)制定了《眼科飛秒激光治療設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，填補(bǔ)了此類產(chǎn)品的監(jiān)管指導(dǎo)空白。
此外，在《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的制定過(guò)程中，參考了《清單》中關(guān)于LASIK 屈光手術(shù)的相關(guān)描述，要求申請(qǐng)人提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小樣本量臨床試驗(yàn)，只有當(dāng)小樣本量的臨床試驗(yàn)完成可行性分析后方可進(jìn)行大樣本量規(guī)范的臨床試驗(yàn)。而且我們更關(guān)注臨床試驗(yàn)中使用的關(guān)鍵性能參數(shù)，要求在臨床試驗(yàn)報(bào)告中體現(xiàn)關(guān)鍵性能參數(shù)包括掃描方式、激光波長(zhǎng)、脈沖重復(fù)率、脈沖寬度（持續(xù)時(shí)間、半高寬）、脈沖能量及光束發(fā)散角。同時(shí)還要求在同品種比對(duì)的清單中詳細(xì)分析的關(guān)鍵性能參數(shù)和功能的差異。在對(duì)照組的設(shè)置方面，由于《清單》主要是對(duì)做完準(zhǔn)分子激光手術(shù)后整個(gè)屈光手術(shù)的評(píng)價(jià)，器審中心擬制定的《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》主要評(píng)價(jià)角膜瓣的制作效果，二者側(cè)重點(diǎn)不同，因而《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》雖計(jì)劃同樣設(shè)計(jì)前瞻性的研究方案、不設(shè)置器械對(duì)照，但并未采用同一患者左右對(duì)照的方式，而是以患者水平的結(jié)果作為主要分析，采用單組目標(biāo)值及單人單眼的方式，以期更客觀的評(píng)價(jià)成瓣的質(zhì)量。
《信函》中提到激光束作用光區(qū)過(guò)小，激光均勻性嚴(yán)重不足可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，未來(lái)注冊(cè)資料的審查中也可以著重關(guān)注此類技術(shù)指標(biāo)及其對(duì)安全性的影響。
本文主要對(duì)美國(guó)FDA 發(fā)布的《信函》和《清單》進(jìn)行總結(jié)與分析，歸納了該類產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和對(duì)我國(guó)監(jiān)管有較大借鑒意義的條款。這些內(nèi)容在我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則中有所參考。兩份文件都反映出對(duì)該類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，但兩份文件的針對(duì)對(duì)象不同，同時(shí)也不太符合我國(guó)的行業(yè)現(xiàn)狀，應(yīng)當(dāng)有所選擇地學(xué)習(xí)借鑒。
審評(píng)二部 申高 王澤華 供稿