骨填充材料研究進(jìn)展簡介
隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及車輛的迅猛增長，創(chuàng)傷、感染、腫瘤及先天性疾病等原因造成的骨缺損尤其是大段骨缺損，使人們對骨修復(fù)體的需求量快速增長?？谇环N植的大面積推廣也使得牙槽骨重建研究逐漸成為熱點(diǎn)。目前，自體骨移植作為骨缺損修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)，至今仍是臨床最常用及最有效的骨修復(fù)方法。由于其來源及二次手術(shù)等問題，限制了大規(guī)模應(yīng)用，臨床醫(yī)生及研究人員相繼開發(fā)了大段骨填充及骨組織工程治療方法。鑒于骨組織工程療法中涉及免疫排斥、細(xì)胞來源、倫理及立法等方面的局限，本文僅針對已上市不含活體細(xì)胞的單純性骨填充材料進(jìn)行介紹。
骨填充材料作為永久植入可降解醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)滿足以下特征：①良好的生物相容性；②適當(dāng)?shù)纳锝到庑?；③具有一定的骨誘導(dǎo)或引導(dǎo)組織再生的能力；④具有一定的生物力學(xué)強(qiáng)度與可塑形性；⑤無毒性與無免疫原性；⑥具有合適的孔徑，利于骨細(xì)胞黏附生長。
骨填充材料目前國內(nèi)外研究較多，從材料角度，其產(chǎn)品主要分為四類：①天然生物衍生材料，如脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)（同種異體骨、異種骨）、殼聚糖、藻酸鹽等；②人工合成無機(jī)材料，如羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物活性玻璃；③人工合成有機(jī)材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成復(fù)合材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣等有機(jī) - 無機(jī)復(fù)合物等。
一、天然生物衍生材料
（一）脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)
（Demineralized bone matrix,DBM）
脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)是骨的提取物，以膠原為主要成分，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)為主的骨誘導(dǎo)生長因子，具有與骨組織更加接近的立體空間結(jié)構(gòu)、良好的生物相容性與降解性等特點(diǎn)，在骨缺損修復(fù)中單獨(dú)或復(fù)合生長因子應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，目前產(chǎn)品原材料來源主要分為同種異體骨、異種骨。但脫鈣骨基質(zhì)不能提供結(jié)構(gòu)支撐，主要用于非負(fù)重的環(huán)境，而且同種異體骨來源的產(chǎn)品存在一定傳播感染的風(fēng)險，與宿主骨組織的整合速度較慢，其來源也有限（來源于尸體），無法滿足大規(guī)模臨床應(yīng)用的需求。異種骨來源產(chǎn)品和同種異體骨來源產(chǎn)品具有相同的缺點(diǎn)，并且其結(jié)構(gòu)、功能與人體組織不匹配，具有一定的免疫源性[1]。
（二）其他生物衍生材料
殼聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正電荷的天然高分子材料，具有良好的組織相容性、生物降解性、可塑性與黏附性，但其降解快、機(jī)械性能差而不利于作為單一材料應(yīng)用，多用于聯(lián)合其他材料制備骨填充材料，具有廣闊的應(yīng)用前景[2]；
水凝膠( Hydrogel )：其最顯著的特點(diǎn)就是可注射性、侵入性小，從而也減低了手術(shù)風(fēng)險，如纖維蛋白膠、藻酸鹽凝膠，透明質(zhì)酸鈉等，其常與無機(jī)材料配合使用，機(jī)械性能差；
膠原蛋白（Collagen）: 是脫細(xì)胞骨基質(zhì)的主要成分、具有極佳的生物相容性和生物活性，來源可分為動物源、植物源等。交聯(lián)并冷凍干燥后具有一定強(qiáng)度，復(fù)水后具有一定的機(jī)械性能、利于細(xì)胞黏附。
二、人工合成無機(jī)材料
（一）羥基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三種來源：人工化學(xué)合成、動物骨燒結(jié)和珊瑚熱液轉(zhuǎn)化而成。HA 的分子結(jié)構(gòu)、鈣磷比與正常骨的無機(jī)成分非常近似，與骨的結(jié)合性好，具有良好的骨傳導(dǎo)作用和生物相容性，因經(jīng)過熱處理具有一定的生物力學(xué)強(qiáng)度，在植入骨缺損區(qū)有較好的修復(fù)承載效果。其存在的最大不足是降解性較差、塑形困難，降低了在臨床的應(yīng)用性與可操作性。
（二）磷酸三鈣
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物可降解材料，較 HA有更好的溶解性，植入體內(nèi)后可被吸收并形成富含磷酸鈣的微環(huán)境，成分與人骨相似，并且可與宿主骨發(fā)生化學(xué)性結(jié)合，具有較好的生物相容性。TCP 分為高溫型的 α 相和低溫型的 β 相兩種，有研究結(jié)果表明，β-TCP 在體內(nèi)吸收與新骨形成同時發(fā)生，不影響骨基質(zhì)的形成，且生物降解性在 TCP 中最強(qiáng)，β-TCP 的化學(xué)性質(zhì)近似于 HA，但它的理化及生物學(xué)特性均優(yōu)于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 后，來自植骨床鄰近宿主的骨組織和植入材料的鈣磷離子維持其表面鈣磷的固－液平衡，這些鈣磷離子最終形成鈣磷固體沉積在材料表面，形成與骨的直接結(jié)合 [3]。
（三）生物活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物活性玻璃是一種具有較好生物活性的硅酸鹽材料，具有較高的比表面積、生物活性和降解性，然而脆性大、機(jī)械穩(wěn)定性差限制了其應(yīng)用于大塊骨缺損的修復(fù)。
三、人工合成有機(jī)材料
聚乳酸及其共聚物等有機(jī)復(fù)合材料也是目前應(yīng)用較廣的材料，它們可誘導(dǎo)促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化，但其產(chǎn)生的酸性降解產(chǎn)物積聚可能對細(xì)胞有一定的毒副作用，因此該類產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中極少出現(xiàn)。
四、人工合成復(fù)合材料
鑒于天然材料具有優(yōu)異的生物相容性及生物活性，而人工無機(jī)材料具有較好的力學(xué)強(qiáng)度和比表面積，研究人員開發(fā)了兼具兩者優(yōu)點(diǎn)的復(fù)合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣復(fù)合材料、血小板濃縮物 - 動物源骨粉復(fù)合材料、HA 和 β-TCP 復(fù)合材料等。
（一）膠原蛋白 - 磷酸三鈣復(fù)合材料
IntegraMozaik 及骼金是此類較有代表性的產(chǎn)品，它包括膠原基質(zhì)和礦物質(zhì)，所有這些對于骨愈合至關(guān)重要，有助于幫助在植入點(diǎn)形成再生骨，新的骨基質(zhì)中的表面引發(fā)新枝形成，直接沉積在宿主骨上，隨后，不斷再吸收促進(jìn)新骨形成。
（二）血小板濃縮物 - 動物源骨粉復(fù)合材料
PRF+Bio-oss 是此類復(fù)合材料極具代表性的搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是繼富血小板血漿的第二代血小板濃縮物，它制備簡單，無免疫排斥反應(yīng)。PRF 可單獨(dú)使用，但有吸收速度快、彈性模量低等缺點(diǎn)，而 Bio-oss 具有較好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，但因缺乏成骨細(xì)胞和骨生成因子等活性成分，具有吸收緩慢、骨誘導(dǎo)性差等不足。將二者復(fù)合可起到互補(bǔ)作用，PRF 由纖維蛋白構(gòu)成的疏松多孔三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可使血小板和生長因子以化學(xué)鍵結(jié)合，促進(jìn)協(xié)同作用，其更含有與組織修復(fù)相關(guān)的大量的生長因子促使細(xì)胞聚集，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化與增殖，抑制破骨細(xì)胞的形成與吸收、促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的分泌，從而促進(jìn)骨再生或組織愈合，有較好的骨誘導(dǎo)作用。將PRF 與 Bio-oss 兩者復(fù)合應(yīng)用可提高成骨速度，既可降低吸收速度，延長作用時間，又具有良好的骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性，可有效促進(jìn)骨組織的新生與重建，具有更好地修復(fù)骨缺損的能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和 β-TCP 復(fù)合構(gòu)建而成的雙相陶瓷，可通過控制 HA/β-TCP 的比例來控制降解速度、穩(wěn)定性及生物活性，使它的成骨能力達(dá)到最佳 BCP，既保留了 HA 較好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性、孔隙率高及孔隙相互交通的特點(diǎn)，又因 TCP 的存在提高了降解速率。
綜上所述，從單一材料到復(fù)合材料，骨缺損的修復(fù)材料始終向理想化的具有骨生成性、骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、生物相容性及適當(dāng)降解速率等方向快速發(fā)展，復(fù)合材料的應(yīng)用給骨替代材料開辟了更為廣闊的前景。
參考文獻(xiàn)：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 劉德裕 . 在即刻種植負(fù)重種植體周圍骨缺損修復(fù)中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 長沙：中南大學(xué)，2012.
[5]李誠，孫永春，陳富林．臨床聯(lián)合應(yīng)用Bio-oss和 Bio-guide 生物膜治療牙周骨缺損的療效觀察．牙體牙髓牙 周病學(xué)雜志，2011,21:346-348.
審評四部 程瑋璐 劉斌 供稿
骨填充材料作為永久植入可降解醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)滿足以下特征：①良好的生物相容性；②適當(dāng)?shù)纳锝到庑?；③具有一定的骨誘導(dǎo)或引導(dǎo)組織再生的能力；④具有一定的生物力學(xué)強(qiáng)度與可塑形性；⑤無毒性與無免疫原性；⑥具有合適的孔徑，利于骨細(xì)胞黏附生長。
骨填充材料目前國內(nèi)外研究較多，從材料角度，其產(chǎn)品主要分為四類：①天然生物衍生材料，如脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)（同種異體骨、異種骨）、殼聚糖、藻酸鹽等；②人工合成無機(jī)材料，如羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物活性玻璃；③人工合成有機(jī)材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成復(fù)合材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣等有機(jī) - 無機(jī)復(fù)合物等。
一、天然生物衍生材料
（一）脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)
（Demineralized bone matrix,DBM）
脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)是骨的提取物，以膠原為主要成分，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)為主的骨誘導(dǎo)生長因子，具有與骨組織更加接近的立體空間結(jié)構(gòu)、良好的生物相容性與降解性等特點(diǎn)，在骨缺損修復(fù)中單獨(dú)或復(fù)合生長因子應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，目前產(chǎn)品原材料來源主要分為同種異體骨、異種骨。但脫鈣骨基質(zhì)不能提供結(jié)構(gòu)支撐，主要用于非負(fù)重的環(huán)境，而且同種異體骨來源的產(chǎn)品存在一定傳播感染的風(fēng)險，與宿主骨組織的整合速度較慢，其來源也有限（來源于尸體），無法滿足大規(guī)模臨床應(yīng)用的需求。異種骨來源產(chǎn)品和同種異體骨來源產(chǎn)品具有相同的缺點(diǎn)，并且其結(jié)構(gòu)、功能與人體組織不匹配，具有一定的免疫源性[1]。
（二）其他生物衍生材料
殼聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正電荷的天然高分子材料，具有良好的組織相容性、生物降解性、可塑性與黏附性，但其降解快、機(jī)械性能差而不利于作為單一材料應(yīng)用，多用于聯(lián)合其他材料制備骨填充材料，具有廣闊的應(yīng)用前景[2]；
水凝膠( Hydrogel )：其最顯著的特點(diǎn)就是可注射性、侵入性小，從而也減低了手術(shù)風(fēng)險，如纖維蛋白膠、藻酸鹽凝膠，透明質(zhì)酸鈉等，其常與無機(jī)材料配合使用，機(jī)械性能差；
膠原蛋白（Collagen）: 是脫細(xì)胞骨基質(zhì)的主要成分、具有極佳的生物相容性和生物活性，來源可分為動物源、植物源等。交聯(lián)并冷凍干燥后具有一定強(qiáng)度，復(fù)水后具有一定的機(jī)械性能、利于細(xì)胞黏附。
二、人工合成無機(jī)材料
（一）羥基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三種來源：人工化學(xué)合成、動物骨燒結(jié)和珊瑚熱液轉(zhuǎn)化而成。HA 的分子結(jié)構(gòu)、鈣磷比與正常骨的無機(jī)成分非常近似，與骨的結(jié)合性好，具有良好的骨傳導(dǎo)作用和生物相容性，因經(jīng)過熱處理具有一定的生物力學(xué)強(qiáng)度，在植入骨缺損區(qū)有較好的修復(fù)承載效果。其存在的最大不足是降解性較差、塑形困難，降低了在臨床的應(yīng)用性與可操作性。
（二）磷酸三鈣
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物可降解材料，較 HA有更好的溶解性，植入體內(nèi)后可被吸收并形成富含磷酸鈣的微環(huán)境，成分與人骨相似，并且可與宿主骨發(fā)生化學(xué)性結(jié)合，具有較好的生物相容性。TCP 分為高溫型的 α 相和低溫型的 β 相兩種，有研究結(jié)果表明，β-TCP 在體內(nèi)吸收與新骨形成同時發(fā)生，不影響骨基質(zhì)的形成，且生物降解性在 TCP 中最強(qiáng)，β-TCP 的化學(xué)性質(zhì)近似于 HA，但它的理化及生物學(xué)特性均優(yōu)于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 后，來自植骨床鄰近宿主的骨組織和植入材料的鈣磷離子維持其表面鈣磷的固－液平衡，這些鈣磷離子最終形成鈣磷固體沉積在材料表面，形成與骨的直接結(jié)合 [3]。
（三）生物活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物活性玻璃是一種具有較好生物活性的硅酸鹽材料，具有較高的比表面積、生物活性和降解性，然而脆性大、機(jī)械穩(wěn)定性差限制了其應(yīng)用于大塊骨缺損的修復(fù)。
三、人工合成有機(jī)材料
聚乳酸及其共聚物等有機(jī)復(fù)合材料也是目前應(yīng)用較廣的材料，它們可誘導(dǎo)促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化，但其產(chǎn)生的酸性降解產(chǎn)物積聚可能對細(xì)胞有一定的毒副作用，因此該類產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中極少出現(xiàn)。
四、人工合成復(fù)合材料
鑒于天然材料具有優(yōu)異的生物相容性及生物活性，而人工無機(jī)材料具有較好的力學(xué)強(qiáng)度和比表面積，研究人員開發(fā)了兼具兩者優(yōu)點(diǎn)的復(fù)合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣復(fù)合材料、血小板濃縮物 - 動物源骨粉復(fù)合材料、HA 和 β-TCP 復(fù)合材料等。
（一）膠原蛋白 - 磷酸三鈣復(fù)合材料
IntegraMozaik 及骼金是此類較有代表性的產(chǎn)品，它包括膠原基質(zhì)和礦物質(zhì)，所有這些對于骨愈合至關(guān)重要，有助于幫助在植入點(diǎn)形成再生骨，新的骨基質(zhì)中的表面引發(fā)新枝形成，直接沉積在宿主骨上，隨后，不斷再吸收促進(jìn)新骨形成。
（二）血小板濃縮物 - 動物源骨粉復(fù)合材料
PRF+Bio-oss 是此類復(fù)合材料極具代表性的搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是繼富血小板血漿的第二代血小板濃縮物，它制備簡單，無免疫排斥反應(yīng)。PRF 可單獨(dú)使用，但有吸收速度快、彈性模量低等缺點(diǎn)，而 Bio-oss 具有較好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，但因缺乏成骨細(xì)胞和骨生成因子等活性成分，具有吸收緩慢、骨誘導(dǎo)性差等不足。將二者復(fù)合可起到互補(bǔ)作用，PRF 由纖維蛋白構(gòu)成的疏松多孔三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可使血小板和生長因子以化學(xué)鍵結(jié)合，促進(jìn)協(xié)同作用，其更含有與組織修復(fù)相關(guān)的大量的生長因子促使細(xì)胞聚集，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化與增殖，抑制破骨細(xì)胞的形成與吸收、促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的分泌，從而促進(jìn)骨再生或組織愈合，有較好的骨誘導(dǎo)作用。將PRF 與 Bio-oss 兩者復(fù)合應(yīng)用可提高成骨速度，既可降低吸收速度，延長作用時間，又具有良好的骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性，可有效促進(jìn)骨組織的新生與重建，具有更好地修復(fù)骨缺損的能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和 β-TCP 復(fù)合構(gòu)建而成的雙相陶瓷，可通過控制 HA/β-TCP 的比例來控制降解速度、穩(wěn)定性及生物活性，使它的成骨能力達(dá)到最佳 BCP，既保留了 HA 較好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性、孔隙率高及孔隙相互交通的特點(diǎn)，又因 TCP 的存在提高了降解速率。
綜上所述，從單一材料到復(fù)合材料，骨缺損的修復(fù)材料始終向理想化的具有骨生成性、骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、生物相容性及適當(dāng)降解速率等方向快速發(fā)展，復(fù)合材料的應(yīng)用給骨替代材料開辟了更為廣闊的前景。
參考文獻(xiàn)：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 劉德裕 . 在即刻種植負(fù)重種植體周圍骨缺損修復(fù)中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 長沙：中南大學(xué)，2012.
[5]李誠，孫永春，陳富林．臨床聯(lián)合應(yīng)用Bio-oss和 Bio-guide 生物膜治療牙周骨缺損的療效觀察．牙體牙髓牙 周病學(xué)雜志，2011,21:346-348.
審評四部 程瑋璐 劉斌 供稿